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1937年磺胺酏剂(含二甘醇)事件及其重演
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编者按:众所周知,在药物发展史上曾发过多起重大药害事件,如磺胺酏剂(含二甘醇)事件、反应停事件等,造成成百上千患者死亡。回顾这些惨痛的药害事件,从中吸取教训,无疑有助于避免或减少这类事件的发生或重演,保障患者安全。为此,本刊开辟“药害史”栏目,欢迎广大读者、作者向本栏目踊跃投稿。
     1937年美国发生了磺胺酏剂(含二甘醇)致死事件。但之后的70年来,与二甘醇有关的致死事件仍在一些国家不断重演,我国最近也发生了同类事件。因此,有必要重温该事件的发展过程。现将历次有关二甘醇的事件介绍如下。
     1 1937年磺胺酏剂(含二甘醇)事件[1-3]
     有记载的与二甘醇有关的致死事件最早发生在上个世纪30年代。1935年药学家们发现磺胺的抗菌作用,各种磺胺片剂、胶囊剂相继问世。1937年美国Massengill公司的主任药师瓦特金斯(Harold Watkins)为使小儿服用方便用二甘醇(diethylene glycol)代替乙醇作溶媒,配制色、香、味俱全的口服液体制剂,称为磺胺酏剂(elixir sulfanilamide)。该制剂含:氨基苯磺酰胺10%、二甘醇72%。Massengill公司未进行动物实验,就将药品投入市场,用于治疗感染性疾病。到1937年9月,总共生产了240加伦的磺胺酏剂。这些药物主要销售地区是美国俄克拉荷马州的塔尔萨市。
     1937年10月2日,美国医学协会杂志发表评论,警告临床医生不要滥用磺胺药,警惕它的不良反应。该杂志的发行者并不知道,第1例因磺胺酏剂死亡的病例已经发生。文章发表后几天内,编辑部收到了6例因服用磺胺酏剂而发生肾衰竭的病例报告。9~10月间,塔尔萨市不明原因而患肾功能衰竭病人大量增加。人们怀疑,这些病例与服用Massengill公司的磺胺酏剂有关。杂志社立即向美国药学会报告,这时美国药学会才发现Massengill公司的磺胺酏剂根本未获批准。然而,在这种情况下,Massengill公司和瓦特金斯仍不肯提供磺胺酏剂的成份及进行药物的毒理实验。为了证实药物无害,瓦特金斯自己服了少量的磺胺酏剂和二甘醇,以证实其无毒性。
     10月中旬,美国FDA收到了塔尔萨市的病例报告,立即派出调查组进行调查。结果发现,在4周内353人曾经服用磺胺酏剂,多数文献记载有107人死亡,也有文献记载105人死亡,病死率均为30%。105例死亡病例中,34例儿童,71例成人。致死剂量:儿童平均为53ml(相当于二甘醇38g),成人平均为99ml(相当于二甘醇71g)。发病到死亡的时间为2~22天,平均9.4天。最初人们以为是磺胺药物引起,在分析了磺胺酏剂的成分并分别进行毒理实验,以及对药品进行了铋、汞、砷等物质的检测后发现,引起这起事件的原因是磺胺酏剂所含有的二甘醇。
     Massengill公司立即召回所有未出售的磺胺酏剂,228加伦的磺胺酏剂被追回。有人估计,如果Massengill公司生产的240加伦磺胺酏剂全部被消耗,将会导致4000人以上死亡。这起含有二甘醇的磺胺酏剂中毒事件已成为上世纪影响最大的药害事件之一。联邦法院以该公司“掺假及贴假标签”为由,对其罚款26100美元。瓦特金斯亦在内疚和绝望中自杀。
     2 历史上其它与二甘醇有关的致死事件[4-14]
     1969年,南非Cape城的7名儿童因为发热而服用了一种镇静剂。该镇静剂在配方时使用二甘醇代替原来的丙二醇。这些儿童服药后不久就出现呕吐、腹泻、脱水的症状,进而发生无尿、呼吸性酸中毒、肝肿大、昏迷、尿素氮升高。最终,这7例儿童均死于肾衰竭。尸检发现均有广泛的肾小管坏死和肝小叶中心水肿变性。
     1986年,印度孟买的一家医院有14例成人突然发生肾衰竭死亡。这些病人的原发病不同,有脑肿瘤、颅脑损伤、青光眼、白内障、脑血管意外和虹膜睫状体炎。经调查,病人都使用了甘油作为渗透性利尿剂。但他们使用的不是药用甘油,而是价格较低的工业甘油。经检测,这种工业甘油中含有18.5%的二甘醇。
     1987年,McAlinney和Cantarell等报道了5例2~3度烧伤的病人使用1%磺胺嘧啶银(烧伤宁)药膏500~4000g/d局部应用,4~24d后发生肾衰竭,抢救3~6d后全部死亡。然而,这种磺胺类药膏没有标明药物组成。经过检测发现,磺胺嘧啶银药膏中含有二甘醇硬脂酸盐6.2g/kg和二甘醇7.1g/kg。临床和病理学研究证实,这些病人因皮肤大面积应用含有二甘醇的磺胺嘧啶银药膏,二甘醇经皮吸收而导致中毒。
     1990年发生了两起二甘醇药害事件。1990年6~9月,尼日利亚的一家医院,47例6~23个月龄的婴儿突然因肾衰竭死亡。这些婴儿在发病前都服用了对乙酰氨基酚糖浆治疗上呼吸道感染和疟疾。经过调查证实,当地药房自制该种退热糖浆时,用二甘醇代替丙二醇。
     1990年,孟加拉国达卡地区的一家医院中儿童肾衰竭病人突然增多。1990年1月到1992年12月共收治了429例,其中339例原因不明。经过调查,大多数孩子都服用了一种对乙酰氨基酚酏剂。孟加拉国紧急停止了对乙酰氨基酚酏剂的出售,第2年,肾衰竭病人减少了84%。其原因是在对乙酰氨基酚酏剂的生产过程中,生产厂家使用了比较价廉的二甘醇代替丙二醇,共造成236例儿童死亡。这是二甘醇引起的药害事件中死亡人数最多的一次。
     1995年10月-1996年6月,与孟加拉国相同的悲剧又在海地重演。海地一家公司从国外进口对乙酰氨基酚酏剂原料药以及赋形剂,结果这些原料中含有24%的二甘醇。海地的医药公司使用这种被二甘醇污染的原料制成对乙酰氨基酚酏剂,导致了至少86例3月龄到13岁的儿童发生肾衰竭,76例死亡。
     1998年春,印度德里附近Gurgaon地区的某村镇发现有36名6岁以下的儿童肾功能严重衰竭。他们被送往德里的两家医院急救。尽管进行了紧急救护,仍有33名儿童死亡,他们中大多数不足2岁,最小的两个月。调查发现,这些儿童都在一家私人诊所服用了一种不知成分的止咳糖浆,这种止咳糖浆是由Gurgaon地区一家公司生产,经检测含有17.5%的二甘醇。
     2006年4月30日我国广州中山大学附属第三医院传染科发现6名肝病患者均出现无尿症状。其中2例的肾穿刺病理活检结果显示为肾小管间质性肾炎伴急性肾小管坏死,提示为毒性肾损害。经调查发现,这些患者都曾应用过亮菌甲素注射液。而亮菌甲素注射液引起肾损害是由于其用二甘醇代替溶媒丙二醇所致。据报道,有64人应用了亮菌甲素注射液,已有数人死亡。亮菌甲素注射液为齐齐哈尔第二制药有限公司产品,该公司现已被依法查封。
     3 二甘醇的毒理研究与临床中毒表现
     二甘醇的化学结构为二乙烯二醇,属于脂肪族二元醇类化合物。二甘醇于1869年被发现是一种很好的化学溶剂,1928年开始商业生产。二甘醇主要用做工业溶剂、汽车发动机防冻剂、某些化工产品的中间体及人造丝的软化剂、烟草的湿润剂等。特别是在日用化学品生产中,已被作为保湿剂而得到日益广泛的应用。
     二甘醇对人体的毒性早在磺胺酏剂事件之前就已被发现,JAMA在1930年报道过二甘醇致死的病例[2]。1931年,Von Oettingen等[16]发现,50%二甘醇溶液皮下注射,小鼠的最小致死量为5ml/kg。1934年,Barber等[17]报道了5名工人因工业事故受到二甘醇的脱水衍生物污染而发生肾衰竭死亡。Haag等[18]在1937年发现,口服3%二甘醇溶液可使老鼠迅速死亡。
     二甘醇的毒性作用与机理目前尚不清楚[19]。从动物实验数据看,二甘醇的急性毒性并不高,但实际临床观察有很强的肾毒性。二甘醇进入体内后,可迅速分布到各器官,其中以肾脏浓度最高。大部分二甘醇以原形从尿中排出,但部分二甘醇能在醇脱氢酶的作用下氧化为2-羟基乙氧基-乙醛,然后在醛脱氢酶作用下氧化成2-羟基乙氧基-乙酸。有实验报告认为草酸是二甘醇的降解产物,并提出草酸钙结石可引起继发病变。但这些报道均未涉及二甘醇的纯度。新近的研究表明,草酸不是二甘醇的降解产物,只有当二甘醇混有乙烯二醇时,染毒动物的尿液中才有草酸。纯的二甘醇在体内不产生草酸。
     二甘醇中毒的主要表现是肾衰竭、肝损害和中枢神经系统损害。中毒早期的症状有呕吐、腹泻、发热,随着消化道症状加重,患者可表现出脱水,继之出现腰痛、少尿等急性肾衰竭表现。许多患者还有明显的肝肿大、肝功能异常、心动过速、呼吸性酸中毒、血压升高或休克,少数可并发胰腺炎。二甘醇对中枢神经系统有抑制作用,晚期损害常表现为昏迷和癫痫样抽搐。实验室检查主要有肌酐和尿素氮升高、高血钾、低血糖、贫血、白细胞升高等。尸体解剖发现肾小管水肿性坏死,肝小叶中心水肿变性和神经系统的急性脱髓鞘改变。
     目前对于二甘醇中毒尚无特效解毒剂,治疗应以对症支持治疗为主,纠正电解质紊乱和酸中毒,中毒者尽早开始血液净化和肾透析。有人认为早期采用乙醇作为醇脱氢酶竞争性底物可能有抑制毒性代谢产物形成的作用。已有报道[20,21]4-甲基吡唑作为比乙醇更有效的醇脱氢酶抑制剂用于治疗二甘醇中毒的成功病例。
     根据上述事件统计,二甘醇致死人数达500余人,损失惨重。应从该事件中吸取教训,加强对药品生产与质量的监督和管理,防止此类事件的重演,以保障患者安全。
     (收稿日期: 2006-06-15)

 

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